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Regenerative Immunologie und Altern

Unser Arbeitsbereich forscht zu Veränderungen des Immunsystems, die durch den natürlichen Alterungsprozess, durch Infektionen oder durch Krankheiten hervorgerufen werden. Wir untersuchen unter anderem die zellulären und molekularen Mechanismen, die das Immunsystem altern lassen. Während des Alterns kommt es zu natürlichen Veränderungen im Immunsystem, die es anfällig für Infektionen oder Krebs machen bzw. die den Impfschutz reduzieren. Die verantwortlichen Mechanismen für diese reduzierte Immunkompetenz im Alter sind bis heute nicht identifiziert - hier setzt unsere multidisziplinäre Forschung an. Unsere bisherigen und auch zukünftigen Projekte konzentrieren sich primär auf klinische Immunologie, Immunmonitoring und zelluläre Immuntherapien sowie Diagnostik.

Forschungsschwerpunkt

Altersbedingte Veränderungen des Immunsystems

Die Gründe der verringerten Immunkompetenz bei älteren Menschen sind trotz intensiver Forschung noch unklar. Sie sind vermutlich auf systemische Ursachen zurückzuführen, die von Patient zu Patient variieren können. Gemeinsam mit Systembiologen werten wir große Datenmengen aus und untersuchen die Zusammenhänge. Auf dieser Basis untersuchen wir grundlegende Mechanismen der veränderten Immunität bei älteren Menschen. Wir möchten damit den Menschen ein Altern in Würde und in guter Gesundheit ermöglichen.

T-Zell-Immunität

Bei Organ-Transplantationen ist eine chronische Immunsuppression (d.h. eine dauerhafte Unterdrückung der Immunreaktion) erforderlich, um Organabstoßungen zu vermeiden. Die dabei eingesetzten Immunsuppressiva hemmen eine effiziente T-Zell-vermittelte Immunität gegen Krankheitserreger, wie z.B. Viren. In diesem Fall kann eine adoptive Zelltherapie mit virus-spezifischen T-Zellen aus seropositiven Donoren eine effiziente Behandlungsoption in der Klinik sein. Unser Ziel ist es, selektiv Antigen-spezifische T-Zellen nach Aktivierungsmarker-Signaturen mit Hilfe neuartiger Methoden zu isolieren. Eine weit verbreitete Technik ist das Magnetic Activated Cells Sorting (MACS), um Zellen gemäß ihrer Oberflächenmarker zu trennen. Wir konnten zeigen, dass zwei Oberflächenmarker (CD154 und CD137) notwendig sind, um gezielt und effizient Antigen-spezifische naive T-Zellen zu isolieren.

Regenerative Therapien/ Adoptive T-Zell-Therapien

Regulatorische T-Zellen (Treg) können die Aktivität des Immunsystems hemmen und stehen deshalb im Fokus von adoptiven Zell-Therapien, um unerwünschte Immunreaktionen zu unterdrücken, z.B. im Laufe von Autoimmunerkrankungen. Demzufolge ist eine Isolation und Anreicherung von Antigen-spezifischen regulatorischen T-Zellen von großem Nutzen für adoptive T-Zell-Therapien. Aktuelle Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass Antigen-spezifische Treg und konventionelle T-Zellen simultan analysiert werden können und somit neue Zell-Therapien mit Antigen-spezifischen Treg möglich sind.

CD8 Helfer-T-Zellen

Weiterhin beschäftigen wir uns mit CD8 Helfer-T-Zellen. Hierbei handelt es sich um CD8 T-Zellen, die CD40L aussondern, ein Hauptmolekül für T-Zell-Hilfe. CD40L+ CD8+ T-Zellen bieten potente Helferfunktionen, wie z.B. APZ Aktivierung und Expressionsmuster vergleichbar zu CD4 T-Zellen. Dieser neue CD8 T-Zell-Subtyp ist ein vielversprechender Kandidat für zelluläre Immuntherapien, vor allem zur Behandlung von Tumoren.

Durchflusszytometrie

Bei allen Projekten wird die klassische Durchflusszytometrie angewandt, welche auch in der konventionellen klinischen Diagnostik eine der Schlüsseltechnologien ist. Die Core Unit Flow Cytometry, die von Dr. Désirée Kunkel geleitet wird, ist seit der Gründung des BCRT in unsere Gruppe integriert.

In allen unseren Forschungsschwerpunkten stehen quantitative und qualitative Immunanalysen und daraus ableitbare diagnostische Techniken im Mittelpunkt. Wir konzentrieren uns hierbei auf Ansätze, die zum einen für die Grundlagenforschung von krankheitsrelevanten Mechanismen genutzt, zum anderen aber auch in Diagnostik- und Prognostikstudien angewendet werden können.

Team

Dr. Julian Braun
Postdoc
Telefon: +49 (0)30 450 539 505
E-Mail: julian.brauncharitede 

Bruno Costa
Doktorand
Telefon: +49 (0)30 450 539 458
E-Mail: bruno.costa@charite.de 

Manuela Dingeldey
Technische Angestellte
Telefon: +49 (0)30 450 539 457
E-Mail: manuela.dingeldeycharitede 

Karolina Grzeschik
Technische Angestellte
Telefon: +49 (0)30 450 539 457
E-Mail: karolina.grzeschikcharitede 

Alberto Sada Japp
Doktorand
Telefon: +49 (0)30 450 539 535
E-Mail: alberto.jappcharitede

Beate Kruse
Technische Angestellte
Telefon: +49 (0)30 450 539 457
E-Mail: beate.kruse@charite.de 

Lucie Loyal
Doktorandin
Telefon: +49 (0)30 450 539 528
E-Mail: lucie.loyalcharitede 

Kerstin Mühle
Doktorandin
Telefon: +49 (0)30 450 539 458
E-Mail: kerstin.muehle@charite.de

Christos Nikolaou
Doktorand
Telefon: +49 (0)30 450 539 535
E-Mail: christos.nikolaoucharitede 

ALUMNI

Dr. Jun Dong
Alumni

Sibel Durlanik
Alumni

Anett Hartung
Telefon: +49 (0)30 450 539 458
E-Mail: anett.hartung@charite.de 

Anne Herholz
MD Alumni

Dr. Nadine Matzmohr
Telefon: +49 (0)30 450 539 498
E-Mail: nadine.matzmohrcharitede 

Julia Nora Mälzer
Telefon: +49 (0)30 450 539 528
E-Mail: julia-nora.maelzercharitede 

Dr. Mikalai Nienen
Alumni

Dr. Regina Stark
Alumni

Dr. Anne Schönbrunn
Alumni
E-Mail: anne.schoenbrunncharitede 

Methoden

  • Durchflusszytometrie
  • Zellkultur-Assays
  • In vivo Modelle/Assays
  • Isolation und Anreicherung von Antigen-spezifischen T-Zellen
  • Molekularbiologische Methoden (PCR)
  • Epigenetische Methoden (Analyse der DNA-Methylierung und Histon-Modifikation mittels Bisulfit-Sequenzierung bzw. Chromatin-Immunpräzipitation

Publikationen

2013

Braun J, Kurtz A, Barutcu N, Bodo J, Thiel A, Dong J. Concerted regulation of CD34 and CD105 accompanies mesenchymal stromal cell derivation from human adventitial stromal cell. Stem Cells Dev. 2013 Mar 1;22(5):815-27. doi: 10.1089/scd.2012.0263.

Dong J, Chang HD, Ivascu C, Qian Y, Rezai S, Okhrimenko A, Cosmi L, Maggi L, Eckhardt F, Wu P, Sieper J, Alexander T, Annunziato F, Gossen M, Li J, Radbruch A, Thiel A. Loss of methylation at the IFNG promoter and CNS-1 is associated with the development of functional IFN-γ memory in human CD4(+) T lymphocytes. Eur J Immunol. 2013 Mar;43(3):793-804. doi: 10.1002/eji.201242858.

Alexander T, Schneider S, Hoyer B, Cheng Q, Thiel A, Ziemer S, Burmester GR, Arnold R, Radbruch A, Hiepe F. Development and resolution of secondary autoimmunity after autologous haematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus: competition of plasma cells for survival niches? Ann Rheum Dis. 2013 Jan 29. [Epub ahead of print] No abstract available.

Na IK, Wittenbecher F, Dziubianau M, Herholz A, Mensen A, Kunkel D, Blau O, Blau I, Thiel E, Uharek L, Scheibenbogen C, Rieger K, Thiel A. Rabbit antithymocyte globulin (Thymoglobulin(R)) impairs the thymic output of both conventional and regulatory CD4+ T cells after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients. Haematologica. 2013 Jan;98(1):23-30. doi: 10.3324/haematol.2012.067611.

2012

Alexander T, Sattler A, Templin L, Kohler S, Groß C, Meisel A, Sawitzki B, Burmester GR, Arnold R, Radbruch A, Thiel A, Hiepe F. Foxp3+ Helios+ regulatory T cells are expanded in active systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2012 Dec 21. [Epub ahead of print]

Schoenbrunn A, Frentsch M, Kohler S, Keye J, Dooms H, Moewes B, Dong J, Loddenkemper C, Sieper J, Wu P, Romagnani C, Matzmohr N, Thiel A. A converse 4-1BB and CD40 ligand expression pattern delineates activated regulatory T cells (Treg) and conventional T cells enabling direct isolation of alloantigen-reactive natural Foxp3+ Treg. J Immunol. 2012 Dec 15;189(12):5985-94. doi: 10.4049/jimmunol.1201090.

Kohler S, Bethke N, Böthe M, Sommerick S, Frentsch M, Romagnani C, Niedrig M, Thiel A. The early cellular signatures of protective immunity induced by live viral vaccination. Eur J Immunol. 2012 Sep;42(9):2363-73. doi: 10.1002/eji.201142306.

2011

Trydzenskaya H, Sattler A, Müller K, Schachtner T, Dang-Heine C, Friedrich P, Nickel P, Hoerstrup J, Schindler R, Thiel A, Melzig MF, Reinke P, Babel N. Novel approach for improved assessment of phenotypic and functional characteristics of BKV-specific T-cell immunity. Transplantation. 2011 Dec 15;92(11):1269-77.

Appel H, Wu P, Scheer R, Kedor C, Sawitzki B, Thiel A, Radbruch A, Sieper J, Syrbe U. Synovial and peripheral blood CD4+FoxP3+ T cells in spondyloarthritis. J Rheumatol. 2011 Nov;38(11):2445-51. doi: 10.3899/jrheum.110377.

Ergin A, Syrbe U, Scheer R, Thiel A, Adam T, Büssow K, Duchmann R, Zeitz M, Sieper J. Impaired peripheral Th1 CD4+ T cell response to Escherichia coli proteins in patients with Crohn's disease and ankylosing spondylitis. J Clin Immunol. 2011 Dec;31(6):998-1009. doi: 10.1007/s10875-011-9575-x.

Appel H, Maier R, Wu P, Scheer R, Hempfing A, Kayser R, Thiel A, Radbruch A, Loddenkemper C, Sieper J. Analysis of IL-17(+) cells in facet joints of patients with spondyloarthritis suggests that the innate immune pathway might be of greater relevance than the Th17-mediated adaptive immune response. Arthritis Res Ther. 2011 Jun 20;13(3):R95. doi: 10.1186/ar3370.

Mueller K, Schachtner T, Sattler A, Meier S, Friedrich P, Trydzenskaya H, Hinrichs C, Trappe R, Thiel A, Reinke P, Babel N. BK-VP3 as a new target of cellular immunity in BK virus infection. Transplantation. 2011 Jan 15;91(1):100-7.

2010

Stittrich AB, Haftmann C, Sgouroudis E, Kühl AA, Hegazy AN, Panse I, Riedel R, Flossdorf M, Dong J, Fuhrmann F, Heinz GA, Fang Z, Li N, Bissels U, Hatam F, Jahn A, Hammoud B, Matz M, Schulze FM, Baumgrass R, Bosio A, Mollenkopf HJ, Grün J, Thiel A, Chen W, Höfer T, Loddenkemper C, Löhning M, Chang HD, Rajewsky N, Radbruch A, Mashreghi MF. The microRNA miR-182 is induced by IL-2 and promotes clonal expansion of activated helper T lymphocytes. Nat Immunol. 2010 Nov;11(11):1057-62. doi: 10.1038/ni.1945.

Juelke K, Killig M, Luetke-Eversloh M, Parente E, Gruen J, Morandi B, Ferlazzo G, Thiel A, Schmitt-Knosalla I, Romagnani C. CD62L expression identifies a unique subset of polyfunctional CD56dim NK cells. Blood. 2010 Aug 26;116(8):1299-307. doi: 10.1182/blood-2009-11-253286.

2009

Juelke K, Killig M, Thiel A, Dong J, Romagnani C. Education of hyporesponsive NK cells by cytokines. Eur J Immunol. 2009 Sep;39(9):2548-55. doi: 10.1002/eji.200939307.

Sattler A, Wagner U, Rossol M, Sieper J, Wu P, Krause A, Schmidt WA, Radmer S, Kohler S, Romagnani C, Thiel A. Cytokine-induced human IFN-gamma-secreting effector-memory Th cells in chronic autoimmune inflammation. Blood. 2009 Feb 26;113(9):1948-56. doi: 10.1182/blood-2008-02-139147.

Alexander T, Thiel A, Rosen O, Massenkeil G, Sattler A, Kohler S, Mei H, Radtke H, Gromnica-Ihle E, Burmester GR, Arnold R, Radbruch A, Hiepe F. Depletion of autoreactive immunologic memory followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory SLE induces long-term remission through de novo generation of a juvenile and tolerant immune system. Blood. 2009 Jan 1;113(1):214-23. doi: 10.1182/blood-2008-07-168286.

Babel N, Brestrich G, Gondek LP, Sattler A, Wlodarski MW, Poliak N, Bethke N, Thiel A, Hammer MH, Reinke P, Maciejewski JP. Clonotype analysis of cytomegalovirus-specific cytotoxic T lymphocytes. J Am Soc Nephrol. 2009 Feb;20(2):344-52. doi: 10.1681/ASN.2007111225.

Kohler S, Thiel A. Life after the thymus: CD31+ and CD31- human naive CD4+ T-cell subsets. Blood. 2009 Jan 22;113(4):769-74. doi: 10.1182/blood-2008-02-139154.

2008

Meier S, Stark R, Frentsch M, Thiel A. The influence of different stimulation conditions on the assessment of antigen-induced CD154 expression on CD4+ T cells. Cytometry A. 2008 Nov;73(11):1035-42. doi: 10.1002/cyto.a.20640.

Thiel A, Alexander T, Schmidt CA, Przybylski GK, Kimmig S, Kohler S, Radtke H, Gromnica-Ihle E, Massenkeil G, Radbruch A, Arnold R, Hiepe F. Direct assessment of thymic reactivation after autologous stem cell transplantation. Acta Haematol. 2008;119(1):22-7. doi: 10.1159/000117824.

2007

Kirchhoff D, Frentsch M, Leclerk P, Bumann D, Rausch S, Hartmann S, Thiel A, Scheffold A. Identification and isolation of murine antigen-reactive T cells according to CD154 expression. Eur J Immunol. 2007 Sep;37(9):2370-7.

Dong J, Ivascu C, Chang HD, Wu P, Angeli R, Maggi L, Eckhardt F, Tykocinski L, Haefliger C, Möwes B, Sieper J, Radbruch A, Annunziato F, Thiel A. IL-10 is excluded from the functional cytokine memory of human CD4+ memory T lymphocytes. J Immunol. 2007 Aug 15;179(4):2389-96.

2006

Thiel A, Wu P, Lanowska M, Dong J, Radbruch A, Sieper J. Identification of immunodominant CD4+ T cell epitopes in patients with Yersinia-induced reactive arthritis by cytometric cytokine secretion assay. Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11):3583-90.

2005

Frentsch M, Arbach O, Kirchhoff D, Moewes B, Worm M, Rothe M, Scheffold A, Thiel A. Direct access to CD4+ T cells specific for defined antigens according to CD154 expression. Nat Med. 2005 Oct;11(10):1118-24.

Romagnani C, Della Chiesa M, Kohler S, Moewes B, Radbruch A, Moretta L, Moretta A, Thiel A. Activation of human NK cells by plasmacytoid dendritic cells and its modulation by CD4+ T helper cells and CD4+ CD25hi T regulatory cells. Eur J Immunol. 2005 Aug;35(8):2452-8.

Kohler S, Wagner U, Pierer M, Kimmig S, Oppmann B, Möwes B, Jülke K, Romagnani C, Thiel A. Post-thymic in vivo proliferation of naive CD4+ T cells constrains the TCR repertoire in healthy human adults. Eur J Immunol. 2005 Jun;35(6):1987-94.